Fonte della trama Wikipedia
John Rambo si è ritirato nella Thailandia settentrionale, dove lavora su un battello sul fiume Salween, al confine con la Birmania. Nel paese asiatico vi è un atroce conflitto, uno dei più longevi della storia, tra il regime militare birmano e i Karen, un gruppo etnico locale. Rambo ha abbandonato da molto tempo le armi, limitandosi a osservare questa regione straziata dalla guerra. Tutto cambia quando un gruppo di missionari protestanti cerca la "guida americana del fiume".
Due di loro, Sarah Miller e Michael Burnett, avvicinano Rambo e gli spiegano che i militari birmani hanno riempito di mine i sentieri rendendo troppo pericoloso viaggiare via terra. Così gli chiedono di guidarli nel fiume Salween e di lasciarli alla loro meta, in modo da poter fornire scorte di medicinali, cibo e bibbie alla popolazione. Dopo aver inizialmente rifiutato di spingersi fino in Birmania, Rambo accetta di accompagnarli in un luogo prestabilito dove si prendono cura di un villaggio birmano afflitto da povertà e mutilati di guerra ed è qui che avviene l'assalto delle truppe governative al villaggio con il massacro di donne e bambini e la presa in ostaggio di quattro missionari, compresa Sarah Miller, da parte dello spietato comandante Pa Tee Tint.
Due settimane più tardi, il pastore Arthur Marsh rivela a Rambo che i missionari sono stati fatti prigionieri e portati in un campo militare birmano, comandato dallo stesso Tint, e che aveva assoldato un gruppo di mercenari, capitanati da un certo Lewis, con l'obiettivo di recuperarli e riportarli a casa. Anche se la riluttanza di Rambo per la violenza e il conflitto sono evidenti, accetta di portare i mercenari su per il fiume fino alla zona sconvolta dalla guerra. Giunti sul luogo, decide unirsi alla spedizione e sotto la sua guida i missionari vengono fatti evadere dal campo di prigionia. I fuggitivi arrivano alla barca che dovrebbe portarli in salvo ma sono raggiunti dai soldati birmani. Ancora una volta Rambo sarà determinante: con una potente mitragliatrice, falcidia i nemici, che sono sconfitti anche grazie all'intervento dei ribelli locali. Al termine del combattimento Rambo affronta il comandante, uccidendolo con il machete da lui forgiato.
Alla fine, tempo dopo, decide di tornare definitivamente negli Stati Uniti, alla fattoria di suo padre.