Fonte della trama Wikipedia
Sono passati dieci anni da quando l'agente speciale dell'FBI Clarice Starling ha catturato e ucciso "Buffalo Bill" e sette anni da quando il temibile cannibale Hannibal Lecter è fuggito dal carcere di massima sicurezza a Baltimora in cui era rinchiuso. Clarice si trova in difficoltà a causa di una operazione antidroga finita in tragedia, uccidendo una donna che teneva in braccio il suo bambino piccolo, cui ha fatto seguito uno scandalo mediatico. Paul Krendler, suo superiore, le offre di indagare su Hannibal per riscattarsi. Dietro questa offerta, in verità, si cela Mason Verger, un miliardario dal passato bieco, unica vittima superstite di Lecter, rimasto invalido e orribilmente sfigurato in seguito ad un sadico gioco a base di droga in cui Lecter invita Verger a scarnificarsi la faccia ed a darla in pasto ai cani. Verger offre una taglia di tre milioni di dollari a chi fornisca informazioni utili alla cattura di Lecter e incarica una banda di criminali sardi, specialisti nei sequestri di persona, che allevano cinghiali e li inferociscono allo scopo di far loro fagocitare qualsiasi cosa (persino cadaveri da far svanire nel nulla).
Hannibal, nel frattempo, vive a Firenze sotto il falso nome di Dottor Fell e sta per essere nominato curatore della Biblioteca Capponi. L'ispettore di polizia Rinaldo Pazzi (discendente di Francesco de' Pazzi), mentre sta indagando sulla misteriosa scomparsa del predecessore di Fell, scopre la vera identità di quest'ultimo attraverso delle foto dell'FBI, che nel frattempo lo ha posto nella lista dei dieci latitanti più ricercati. Pazzi, un po' per bisogno, un po' per avidità, contatta gli emissari di Verger per riscuotere la cospicua taglia promessa a chi fornirà informazioni utili alla cattura di Lecter. Nel giorno in cui Pazzi pianifica la cattura avvalendosi dell'aiuto dei sardi al servizio di Verger, Lecter lo precede, lo narcotizza, lo incappia e aiutandosi con un baldacchino da pacchi lo getta giu da un balconcino di Palazzo Vecchio che da sulla piazza della Signoria, come il suo celebre antenato, dopo avergli aperto la pancia affinché le viscere fuoriescano.
Tornato in America, Hannibal contatta Clarice Starling e mentre colloquia con lei telefonicamente alla stazione ferroviaria, viene sequestrato dagli sgherri di Verger, che lo conducono nella sua residenza con l'intento di farlo sbranare dalla mandria di cinghiali. Pur essendo stata nel frattempo sospesa dal servizio a causa di falsi sospetti costruiti ad arte da Krendler, dietro un compenso in denaro di Verger, Clarice giunge in tempo per liberare Lecter in un conflitto a fuoco con gli uomini di Verger, nel corso del quale viene ferita a una spalla da una pallottola. Verger viene sbranato al suo posto dai cinghiali affamati. Clarice, svenuta, viene condotta nella casa di campagna di Krendler, dove il dottore estrae la pallottola e le sutura la ferita. Hannibal, dopo aver sequestrato e drogato lo stesso Krendler, gli apre chirurgicamente la scatola cranica da cui preleva un pezzo di cervello (lobotomizzandolo) che gli serve da mangiare dopo averlo cotto davanti a lui. La Starling, anch'ella stordita, assiste al macabro convito, tentando invano di arrestare Hannibal. Alla fine Clarice riesce ad ammanettarlo al suo polso e, pur di liberarsi senza farle del male, Lecter preferisce amputarsi la mano, riuscendo così a dileguarsi prima dell'arrivo delle autorità chiamate dalla donna.