L'Ospedale di Santo Spirito in Saxia fu fondato verso la fine del XII secolo utilizzando una precedente struttura molto più antica detta Schola Saxorum perché creata dalla comunità sassone di Roma per ospitare ed eventualmente curare i connazionali che venivano in pellegrinaggio. Dall'origine sassone deriva l'appellativo in Saxia.
Con la ristrutturazione divenne un nosocomio aperto a tutti ed anche un luogo di ricovero per pellegrini, infermi, anziani soli, figli orfani o abbandonati. Con il passar del tempo cadde in disuso, quindi in rovina a causa di un'incendio. Fu fatto ricostruire fra il 1471 e il 1478 da papa Sisto IV e vennero ripristinati tutti i servizi in favore della popolazione romana e dei viaggiatori. In memoria di questa azione l'Ospedale, così come appariva all'epoca, fu dipinto nella Cappella Sistina nell'affresco Le tentazioni di Cristo di Sandro Botticelli a rappresentare nella scena il Tempio di Gerusalemme.
L'ospedale si trova sul Lungotevere non distante dalla Città del Vaticano, adiacente all'Ospedale di Santo Spirito. E' stato ancora restaurato e ristrutturato nel secolo scorso ed è attualmente adibito a centro congressi.