Sebastiano Luciani detto Sebastiano del Piombo nacque a Venezia intorno al 1485 da famiglia agiata e in gioventù si dilettò di musica come cantante e come suonatore di liuto. Suo primo maestro di pittura fu Giovanni Bellini, in seguito si avvicinò allo stile di Giorgione ma non è chiaro se fu suo allievo in senso tradizionale o un collaboratore occasionale.
Nel 1511 Sebastiano si recò a Roma invitato dal banchiere Agostino Chigi e lavorò alle decorazioni della villa della Farnesina completate nel 1512.
Strinse amicizia con Michelangelo che disegnò per lui i cartoni della pietà, attualmente al museo civico di Viterbo, e quelli per gli affreschi di San Pietro in Montorio.
Nel 1519 completò la pala d'altare Resurrezione di Lazzaro commissionata dal cardinale Giulio de Medici (futuro papa Clemente VII) il quale aveva contemporaneamente ordinato un'altra pala a Raffaello aprendo in questo modo una competizione tra i due artisti. Raffaello dipinse la Trasfigurazione che rimase incompiuta per la sua morte.
La decorazione della Cappella Borgherini di San Pietro in Montorio fu terminata nel 1524, negli anni successivi produsse ritratti famosi come quello di Vlemente VII e quello di Pietro Aretino. Nel 1527 fuggì a Venezia per il sacco di Roma e a Roma tornò solanto nel 1529.
Nel 1531 ebbe la carica di "piombatore pontificio", cioè di guardasigilli del papa, carica dalla quale derivò il soprannome "del Piombo".
Il benessere che gli derivò da questo impiego lo indusse a rallentare molto la sua produzione artistica restando del tutto inattivo negli ultimi anni.
Morì a Roma il 21 giugno 1527.