Figlio di Piergentile da Varano signore di Camerino e di Elisabetta Malatesta.
Sopravvissuto ai fatti di sangue che nel 1434 costarono la vita a molti membri della famiglia da Varano, si rifugiò a Pesaro presso Galeazzo Malatesta mentre a Camerino veniva instaurata la repubblica.
Nel 1444, insieme al cugino Giulio Cesare, riuscì a riprendere il potere.
Come condottiero militò per lo Stato Pontificio e, nel 1463, per Francesco Sforza. Morì a Camerino nel 1464, forse avvelenato.
Dalla moglie Camilla d'Este ebbe sette figli: Piergentile, Ercole, Nicola Maria (morto nell'infanzia), Nicolina, Gentile, Ginevra, Fabrizio.