Figlio di Michele Cantacuzeno che fu despota della Morea e di Angela Cantacuzena discendente dei Paleologi, Giovanni nacque a Costantinopoli nel 1292.
Reggente per Giovanni V dal 1341, nel 1347 prese il potere associandosi al trono e facendo sposare il giovane imperatore con sua figlia Elena.
Nel 1354 nominò coimperatore suo figlio Matteo Cantacuzeno, ma Giovanni V, sentendosi minacciato nel proprio diritto ereditario al trono, riuscì ad estromettere Giovanni VI che si fece monaco.
Sposò Irene Asanina ed ebbe molti figli tra i quali Matteo Cantacuzeno, Manuele Cantacuzeno, Teodora Cantacuzena, Maria Cantacuzena e Elena Cantacuzena.
Morì a Mistra il 15 giugno 1383.

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Vedi anche:

Cronologia degli Imperatori di Bisanzio

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