Situata nei rioni Esquilino e Castro Pretorio, fra Via Giolitti e Via Marsala, la Piazza del Cinquecento fu così chiamata in memoria dei cinquecento caduti italiani nella battaglia di Dogali del 26 gennaio 1887.
La piazza comprende ampi spazi verdi. Vi si affaccia il prospetto frontale della Stazione Termini.
Vi si trovano inoltre resti delle Mura Serviane con un'apertura corrispondente all'antica Porta Viminalis dalla quale ha inizio Via Cavour.
Sulla piazza anche l'ex Palazzo del Collegio Massimo, sede del Museo Nazionale Romano con una delle collezioni archeologiche più importanti del mondo.
Fu sistemata fra il 1860 ed il 1878 durante la costruzione del precedente edificio della stazione; in quell'occasione vennero riportati alla luce i resti delle mura romane.