Figlio di Lamberto I duca di Spoleto, le notizie su di lui iniziano dall'880 quando il padre muore durante l'assedio di Capua e Guido III eredita il ducato.
Il padre moriva scomunicato per aver occupato Roma e attaccato il papa Giovanni VIII. Morto Lamberto il pontefice tentò una riconciliazione con il nuovo duca invitandolo a Roma. Guido III rispose assediando Roma mentre il papa si rivolgeva a Carlo III il Grosso re d'Italia chiedendo la sua protezione.
Nel febbraio 881 Giovanni VIII incoronò imperatore Carlo il Grosso davanti al quale Guido III si presentò nell'882 durante la dieta di Ravenna insieme allo zio Guido II (allora marchese di Camerino e futuro imperatore) chiedendo ed ottenendo il perdono imperiale.
Già l'anno successivo, tuttavia, il papa si lamentò con l'imperatore per il mancato rispetto delle promesse da parte di Guido III il quale venne attaccato da un esercito imperiale comandato da Berengario I del Friuli. Sarebbe stato probabilmente sconfitto e catturato se un'epidemia non avesse devastato le truppe di Berengario che fu costretto a ritirarsi ma il contaggio uccise anche lo stesso Guido III che lasciava un figlio troppo piccolo per regnare.
Il ducato passo a Guido di Camerino che lo restituì al giovane Guido IV nell'889.

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Vedi anche:

Ducato Longobardo di Spoleto

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