Nel 1511 il papa Giulio II, Ferdinando II d'Aragona, Venezia e i Cantoni Svizzeri fondarono una lega contro il re di Francia Luigi XII che tentava di impadronirsi del ducato di Milano accampando diritti ereditari basati sul matrimonio di Luigi d'Orleans con Valentina Visconti.
Poco più tardi aderirono alla lega anche Enrico VIII d'Inghilterra e l'imperatore Massimiliano d'Asburgo.
L'11 aprile 1512 l'armata francese sconfisse l'esercito della Lega a Ravenna ma rimase priva di comandante per la morte in battaglia di Gastone di Foix e finì con il ritirarsi dall'Italia.
A Milano, cacciati i Francesi, ebbe il trono ducale Massimiliano Sforza figlio di Ludovico il Moro mentre a Firenze il gonfaloniere Piero Soderini fuggì e rientrarono i Medici.
Il 21 febbraio 1513 morì Giulio II e il successore Leone X (Giovanni de'Medici) si mostrò più disponibile a trattare con la Francia. Nel marzo dello stesso anno Venezia lasciò la Lega per contrasti con il ducato di Milano e si alleò con la Francia.
Luigi XII ritentò di prendere Milano ma fu sconfitto dagli Svizzeri a Novara ma nel 1515 l'impresa riuscì a Francesco I, successore di Luigi XII.
Da questo momento la Lega Santa è da considerarsi sciolta e Leone X concluse nuovi accordi con Francesco I.