I lavori di costruzione delle Terme di Diocleziano durarono dal 298 d.C. al 306 d.C. e comportarono notevoli modifiche alla configurazione ed alla viabilità del quartiere.
Il complesso, formato da un edificio centrale circondato da giardini e da costruzioni minori, occupava un'area di oltre 135.000 m.q. e poteva ospitare oltre tremila persone.
Le Terme di Diocleziano furono in funzione fino al 537 quando rimasero prive di rifornimento idrico a causa del taglio degli acquedotti operato dai Goti.
Nei secoli successivi furono detredate di molti materiali pregiati per altre costruzioni e subirono gravissimi danni ai quali si aggiunsero nel XIX secolo quelli provocati dai lavori per la costruzione della Stazione Termini.
Quanto rimane di quegli edifici è stato in buona parte riutilizzato per la Basilica di Santa Maria degli Angeli, per parte delle sale del Museo Nazionale Romano (che qui fu inaugurato), per la Chiesa di San Bernardo alle Terme. Altre costruzioni ed esedre sono visibili nei giardini di Piazza dei Cinquecento.