Alfonso Piccolomini nacque a Acquapendente nel 1558, fu duca di Montemarciano (nelle Marche) e proprietario di altri feudi in Toscana e nello Stato Pontificio.
Si ribellò all'autorità della Chiesa trasformando un suo castello in rifugio per i briganti. Gregorio XIII pose il suo feudo sotto sequestro e fece arrestare il duca che dopo una breve prigionia a Siena venne rilasciato e espulso dallo Stato Pontificio.
Il Piccolomini divenne capo di una banda di fuorilegge che prese ad attaccare i domini ecclesiastici con imprese la cui notizia ci è giunta spesso arricchita di particolari leggendari. Attaccò le cave di allume di Tolfa, importante risorsa economica della Chiesa, saccheggiò Ascoli, portò le sue offensive alle proprietà di molti nobili vicini a Gregorio XIII.
La sua azione, appoggiata discretamente dai Medici, costrinse il papa nel 1583 a concedergli il perdono e restituirgli il feudo di Montemarciano.
Nel 1584 Piccolomini partecipò alle guerre di religione in Francia, nel 1585 tornò in Italia e si mise al servizio di Francesco I de'Medici. Dopo varie avventure, tornato a capo di una banda, nel 1590 penetrò nel Lazio e si unì prima a Battistello da Fermo, che taglieggiava i dintorni di Roma, e poi a Marco Sciarra a Caprarola.
A questo punto però lo Stato Pontificio si alleò contro il brigantaggio con il Granducato di Toscana e nonostante le considerevoli forze che Piccolomini e Sciarra avevano riunito furono battuti dalle truppe pontificie e granducali, infine Piccolomini venne catturato a Forlì il 5 gennaio 1591 e incarcerato a Firenze.
Il processo si svolse a porte chiuse per evitare che trapelassero particolari imbarazzanti sulla protezione che in passato i nobili toscani avevano accordato all'imputato.
Il 16 marzo 1591 Alfonso Piccolomini fu impiccato a Firenze.