La Lega di Cognac, detta anche Seconda Lega Santa, fu promossa dal papa Clemente VII contro l'imperatore Carlo V e fu istituita con un accordo del 22 maggio 1526 con il re di Francia Francesco I, con la Repubblica di Venezia, Milano e Firenze mentre il re di Inghilterra Enrico VIII si dichiarò neutrale.
Prima che la Lega mettesse in campo le proprie forze contro quelle imperiali, le truppe mercenarie tedesche dei Lanzichenecchi scesero in Italia e il 6 maggio 1527 entrarono a Roma sottoponendola a un tremendo saccheggio e costringendo il papa a rifugiarsi in Castel Sant'Angelo e a concludere una pace con l'imperatore per liberare la città dagli invasori.
Poco dopo il generale Odet de Foix alla testa dell'esercito francese conquistò Genova, Alessandria, Pavia e nell'estate del 1528 arrivò ad assediare Napoli prima di morire di peste.
Costretto dall'avanzata turca a concentrare le sue risorse nell'Europa Centrale, Carlo V accettò di firmare la pace di Cambrai del 5 agosto 1529, accordo relativamente mite per la Francia che riebbe la Borgogna ma rinunciò a ogni pretesa sull'Italia.
Questo accordo consolidò il dominio spagnolo sull'Italia che durò fino alla pace di Utrecht del 1713.