Figlia di Ludovico Orsini conte di Pitigliano e di Giulia Conti, nacque nel 1503 a Pitigliano.
Fidanzata a Pier Luigi Farnese (figlio illegittimo del papa Paolo III) dal 1513, lo sposò nel 1519 a Valentano. L'unione rientrava nella politica matrimoniale delle famiglie alleate Farnese ed Orsini, Gerolama ricevette quanto le spettava come dote e firmò la rinuncia ai diritti sul patrimonio familiare degli Orsini.
La vita matrimoniale di Gerolama probabilmente non fu felice a causa delle intemperanze del marito ma si legge generalmente che rimase fedele a Pier Luigi tollerando il suo comportamento e che condusse un'esistenza appartata pur essendo sempre presente per le esigenze dei figli.
Nei primi anni dopo il matrimonio, vivendo a Valentano, Pier Luigi e Girolama ebbero cinque figli: Vittoria, Alessandro, Ottavio, Ranuccio e Orazio.
Nel 1537 il papa Paolo III creò il Ducato di Castro e suo figlio Pier Luigi ne fu il primo duca. Nel 1539 il pontefice nominò il nipote Alessandro, primo figlio maschio di Gerolama, legato presso l'imperatore Carlo V e presso il re di Francia e nel 1546 Alessandro fu di nuovo presso Carlo V, questa volta con il fratello Ottavio. In queste occasioni Gerolama si mantenne in stretto rapporto epistolare con i figli seguendo con interesse l'evoluzione della situazione politica di quegli anni caratterizzati dalla guerra contro i protestanti.
Nel 1545 Gerolama organizzò il matrimonio della figlia Vittoria con Fabrizio Colonna, gli Orsini e i Colonna erano storicamente rivali e questa unione voleva forse essere propiziatoria per una riconciliazione, tuttavia per l'opposizione di Paolo III e di alcuni membri del parentado il progetto non andò in porto.
Nello stesso anno Paolo III creò per Pier Luigi il ducato di Parma e Piacenza, il duca si trasferì presto a Piacenza ma Gerolama rimase a Roma presso il suocero papa per occuparsi di trovare un marito alla figlia e buone prospettive per i figli minori. Nel 1547 Vittoria sposò Guidobaldo della Rovere duca di Urbino. Mentre Gerolama si tratteneva ancora a Roma, il 10 settembre 1947 Pier Luigi fu ucciso in una congiura.
Nel 1549 morì Paolo III e il nuovo papa Giulio III, ostile ai Farnese, li privò di tutti i titoli e possedimenti. Alessandro e Gerolama sostennero i diritti ereditari di Ottavio sul ducato di Parma e Piacenza e quelli di Orazio sul ducato di Castro. La crisi si risolse nel 1552 e i Farnese tornarono in possesso del loro patrimonio.
Gerolama trascorse l'ultima parte della sua vita prevalentemente nel ducato di Castro del quale assunse il governo alla morte di Orazio nel 1558.
Morì a Viterbo nel 1569 e fu sepolta nell'isola Bisentina nel Lago di Bolsena.