Figlio di Ludovico il Moro e di Beatrice d'Este, nacque a Milano il 4 febbraio 1495.
Nel 1499, alla caduta del padre cacciato dai Francesi, Francesco II subì l'esilio con la famiglia e riuscì a rientrare a Milano soltanto nel 1521 grazie alla lega fra papa Leone X e l'imperatore Carlo V.
Francesco ottenne il titolo di duca di Milano dal 1522, fu cacciato nel 1524, ristabilito nel 1525, di nuovo cacciato e ristabilito con la pace di Cambrai.
Sposò Cristina di Danimarca nipote di Carlo V ma non ebbe figli. Quando morì di malattia nel 1535 si estinse il ramo milanese degli Sforza ed il ducato fu annesso all'impero da Carlo V e successivamente passò alla Spagna sotto Filippo II.
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