Dottrina eretica formulata dal patriarca di Alessandria Dioscoro e dal monaco Eutiche.
Il suo tema fondamentale consisteva nell'attribuire a Cristo la sola natura divina.
I monofisiti erano in netto contrasto con i seguaci del nestorianesimo e dietro le dispute teologiche si celava la rivalità fra le sedi patriarcali di Alessandria e di Costantinopoli.
Nel 449 si tenne il Concilio di Efeso, definito latrocinium da papa Leone Magno, durante il quale i monofisiti attaccarono violentemente gli avversari compiendo atti di sopraffazione di terrorismo e destituirono tutti i vescovi che si erano opposti ad Eutiche nel precedente Consilio di Costantinopoli del 448.
Ad Efeso il Monofisismo venne ratificato con l'approvazione di Teodosio II ma dopo la morte dell'imperatore si tenne il Concilio di Calcedonia che ripristinò la dottrina ortodossa e condannò all'esilio Eutiche e Dioscoro.
Tuttavia la questione monofisita non era risolta e nel 482 l'imperatore Zenone tentò una soluzione di compromesso facendo redigere al patriarca di Costantinopoli Acacio l'editto detto Henoticon.
Ne derivarono controversie fra la chiesa romana e quella di Costantinopoli che portarono alla scomonica di Acacio ed al cosiddetto scisma acaciano, risolto solo nel 489 quando l'imperatore Giustino approvò la formula di papa Ormisda che condannava le eresie.