Nato intorno al 225 a Osca (Huesca), in Spagna, Lorenzo studiò a Saragozza dove conobbe il futuro papa Sisto II e ne divenne amico. Quando Sisto si trasferì a Roma Lorenzo lo seguì e fu nominato arcidiacono, con il compito di amministrare le offerte e le opere di carità della Chiesa.
Nel 258 Sisto II e i suoi diacono furono arrestati in ottemperanza a un editto di Valeriano che ordinava la messa a morte di tutti i sacerdoti. Il papa fu immediatamente decapitato mentre Lorenzo rimase per un breve periodo prigioniero prima di essere giustiziato a sua volta il 10 agosto e secondo la tradizione mentre era in carcere rese la vista ad un compagno cieco e provocò la conversione del carceriere.
Sulla data e sulle circostanze del martirio di Lorenzo esiste una vasta letteratura, resoconti non privi di elementi leggendari, sembra infatti che il supplizio della graticola sia un'invenzione tarda e che il diacono sia stato decapitato come i suoi compagni.
Nel IV secolo, sotto Costantino, fu costruito un piccolo oratorio nel luogo della sepoltura di Lorenzo, sulla via Tiburtina. Nel quinto secolo fu realizzata una basilica nei pressi dell'oratorio e sotto Onorio II i due edifici vennero uniti formando la basilica attuale.