Secondo la tradizione l'originaria Basilica di San Lorenzo fu costruita nel IV secolo e consacrata da Sant'Ambrogio nel 393.
Nel 1059 fu ricostruita e riconsacrata dal papa Niccolò II, già vescovo di Firenze.
Nel 1418 i Medici decisero di fare di San Lorenzo il luogo di culto ufficiale della famiglia e procedettero ad una profonda ristrutturazione completata nel 1461 da Antonio Moretti su progetto del Brunelleschi con il contributo delle maggiori casate del rione che ebbero le proprie cappelle familiari.
Il progetto per la facciata commissionato da papa Leone X a Michelangelo non fu mai realizzato e la facciata della Basilica rimase incompiuta conservando l'attuale aspetto in pietra grezza.
Più tardi il complesso fu ingrandito con la Biblioteca e con il Mausoleo. Fu sempre sede delle cerimonie dei Medici e successivamente degli Asburgo-Lorena.