Con il nome Mesopotamia che deriva dal greco e significa "terra fra i fiumi" si indicava il territorio compreso fra i corsi settentrionali dei fiumi Tigri e Eufrate, ma nel tempo è invalso l'uso di riferire al nome di Mesopotamia un territorio più ampio che raggiunge le rive del Golfo Persico.
La particolare situazione climatica e idrografica (la Mesopotamia è parte della Mezzaluna Fertile) favorì dai tempi più remoti gli insediamnti umani e fu in Mesopotamia che sorsero le più antiche civiltà.
Vi si trovano resti di insediamenti del neolitico, di città sorte nell'età del rame come Ubai e Uruk e soprattutto quelli delle grandi civiltà mesopotamiche che a partire dalla metà del quinto millennio a.C. hanno segnato il passaggio dell'umanità dalla preistoria alla protostoria e, con l'invenzione della scrittura, alla storia.
La regione fu popolata dai Sumeri ai quali si attribuisce l'invenzione della scrittura, dagli Accadi, dai Babilonesio che sembra abbiano creato il primo codice di leggi.
Nel XVI secolo a.C. il primo impero babilonese che occupava la Mesopotamia meridionale fu conquistato dai Cassiti mentre nel nord si insediavano gli Hurriti. Questi ultimni divennero con il tempo vassalli dell'impero assiro che si trovava a nord della Mesopotamia, mentre Babilonia fu conquistata nel dodicesimo secolo a.C. dagli Elamiti.
Nel nono secolo si verificò la grande espansione degli Assiri che conquistarono, oltre alla Mesopotamia, la Palestina, la Siria e l'Egitto. Dopo la morte del grande re assiro Assurbanipal (627 a.C.) Medi e Babilonesi si ribellarono e nel 612 a.C. distrussero Ninive, capitale assira, ebbe così inizio il secondo impero babilonese con il re Nabopolassar.
Nel sesto secolo sorse la grande potenza persiana e nel 539 a.C. Ciro il Grande conquistò Babilonia ; due generazioni dopo, con Dario I, l'impero persiano raggiunse la sua massima espansione. La dominazione persiana in Mesopotamia durò fino al 331 a.C. quando Alessandro Magno si impadronì dell'intero impero persiano dopo aver sconfitto Dario III.
Morto Alessandro, con la spartizione del suo impero i territori mesopotamici andarono ai Seleucidi e da questi furono governati fino all'invasione dei Parti del secondo secolo a.C. Il regno dei Parti durò fino al 224 a.C. con una breve interruzione dovuta alla conquista temporanea di Traiano.
Con la dinastia dei Sasanidi ripresero la regione i Persiani che entrarono in conflitto con l'impero romano d'Oriente e lo invasero nel 602 al comando del re Cosroe II. La guerra si protrasse fino al 620 quando Cosroe, irrimediabilmente sconfitto da Eraclio, si suicidò.
Nei decenni successivi i Sasanidi furono sottomessi dagli Arabi e tutti i loro domini furono annessi ai califfati islamici.