Figlio naturale di Federico II di Svevia e di Adelaide di Urslingen, nacque a Cremona nel 1220.
Il suo nome era Heinrich, il cui diminutivo Heinz fu italianizzato in Enzio e poi in Enzo.
Nel 1238 sposò Adelasia di Sardegna vedova di Ubaldo Visconti giudice di Torres e di Gallura e divenne re di Sardegna. A questa unione, che contrastava gli interessi della Chiesa si oppose il papa Gregorio IX e nel 1246 il matrimonio venne annullato per infedeltà del marito.
Enzo sposò quindi una nipote di Ezzelino da Romano che a sua volta aveva sposato la sua sorellastra Selvaggia, figlia naturale di Federico II.
Nel 1239 Enzo fu nominato dal padre vicario imperiale per l'Italia ed iniziò un'intensa attività politica e militare alla testa dei Ghibellini recuperando territori e città dell'Anconetano che la Chiesa aveva incamerato quando Federico II era minore sotto la tutela del papa.
Nel 1241 partecipò alla battaglia dell'isola del Giglio nella quale vennero catturati i cardinali inglesi e francesi in viaggio verso Roma per partecipare al concilio convocato da Gregorio IX per deporre Federico II.
Scomunicato, continuò le sue campagne in Lombardia, Piemonte e Liguria. Nel 1248 mosse in soccorso di Modena che era stata attaccata dai Bolognesi ma il 26 maggio 1249 fu sconfitto e catturato a Fossalta nei pressi di Modena e rinchiuso nel palazzo del comune in seguito detto Palazzo di Re Enzo.
Federico II avviò subito trattative per la sua liberazione che incontrarono assoluta resistenza da parte dei Bolognesi, l'imperatore morì nel 1250 e Enzo rimase prigioniero fino alla morte avvenuta il 14 marzo 1272.
La sua prigionia fu relativamente confortevole, gli furono concesse compagnie femminili (tanto che in quegli anni ebbe due figlie naturali) ed ebbe modo di dedicarsi alla poesia e ai suoi interessi culturati, ci sono pervenuti alcuni suoi componimenti in versi.
Enzo fu sepolto nella Basilica di San Domenico con solenni onoranze a spese del comune di Bologna.
Una figlia naturale di Enzo di nome Elena, nata prima della prigionia, sposò Guelfo della Gherardesca, figlio del famoso Conte Ugolino e vicario di Enzo nel giudicato di Sardegna.